又沒有藥了

蒙脫石散與諾氟沙星兩款藥從無人問津到脫銷只用了一個晚上，現(xiàn)在它倆就像至今未在藥店貨架上復現(xiàn)的布洛芬一樣珍貴。

(資料圖)

背后是一種新的奧密克戎毒株亞變體XBB。

XBB來勢洶洶，甚至來的太快了，自從8月在印度首次被發(fā)現(xiàn)后，XBB像無數(shù)只蝴蝶同時扇動翅膀在全球蔓延，以至于病毒畫像還未建立，已儼然成為全球奧密克戎毒株中最具有統(tǒng)治力的一支。

世界衛(wèi)生組織在10月曾表示，XBB彼時已經(jīng)在全球35個國家及地區(qū)出現(xiàn)，但全球流行率為1.3%。兩個月后，XBB在美國境內(nèi)的擴張達到43個州，儼然要將同樣強勢的毒株BQ.1取而代之。

然后一張“XBB1.5毒株在美國登頂，此毒株主攻心腦血管和肚子，建議準備蒙脫石散”的截圖突然在國內(nèi)的社交平臺上了熱搜。

兩款都是腸胃藥，但確切來說也都不“標準”。蒙脫石散只是輔助藥物，諾氟沙星并不適合所有人，孩子吃了可能會抑制骨骼發(fā)育。世界衛(wèi)生組織也表示目前還沒有證據(jù)顯示XBB系毒株與BA.5等在中國已大范圍流行的毒株在感染癥狀上有任何差異，但不夠準確的熱搜很快變成確實的擔憂，又轉(zhuǎn)為一輪新的搶購。

1月4日，北京、杭州，很多地方，買不到這兩款藥了。

17天

兇猛的奧密克戎變異株BQ.1花了26天完成了紐約城內(nèi)新冠感染比重從5%到30%的上升過程，XBB新的變異株XBB.1.5只用了17天。

流行疾病建模專家JP Weiland在平安夜晚上放出了這組數(shù)據(jù)，就在前一天，美國疾病控制和預防中心（CDC）的數(shù)據(jù)顯示，XBB變異株已經(jīng)占美國新冠病例的18.3%。

一周前這個數(shù)字還是11.2%，幾乎翻倍。

四個月前，XBB變異株第一次在印度被發(fā)現(xiàn)，隨后迅速從孟加拉地區(qū)向外擴散，傳到新加坡、澳大利亞以及美國。

JP Weiland此前的關(guān)注焦點一直是BQ系變異株的走向，他在11月27日轉(zhuǎn)了Eric Topol的一條推特，后者是世界著名的醫(yī)學研究機構(gòu)斯克里普斯研究所的創(chuàng)始人，那條他轉(zhuǎn)發(fā)的推特中，Eric Topol在奧密克戎的進化族群中提到了XBB這個已經(jīng)開始有流行趨勢，但還不算起眼的新變異株。這大概是JP Weiland關(guān)注XBB變異株的開始。

半個月后，JP Weiland發(fā)推感嘆，“看起來XBB.1.5將會終結(jié)BQ.1。”

3例

圣誕節(jié)后，XBB.1.5毒株在美國的感染人數(shù)迎來爆發(fā)期。2023年1月1日的CDC數(shù)據(jù)顯示，XBB.1.5在美國過去一周感染人數(shù)翻倍，并且七天內(nèi)的新感染病例中，感染XBB.1.5的已經(jīng)占到41%，取代了BQ.1.1以及BQ.1的優(yōu)勢地位。

根據(jù)全球共享流感數(shù)據(jù)倡議組織(GISAID)的數(shù)據(jù)顯示，截至2022年12月31日，XBB.1.5毒株已在至少74個國家和地區(qū)被發(fā)現(xiàn)。

1月2日，GISAID數(shù)據(jù)庫新增了369條中國本土新冠病毒測序結(jié)果，上傳者為上海瑞金醫(yī)院的陳賽娟與上海市公共衛(wèi)生臨床中心范小紅領(lǐng)導的一支科研團隊。

測序結(jié)果中有25例XBB毒株病毒，3例為XBB.1.5毒株。

防疫政策中國疾控中心在1月4日發(fā)布的信息顯示，早在10月至11月，我國本土病例中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了15例XBB病例，并且全部為XBB.1進化分支。但我國目前本土流行的新冠病毒絕對優(yōu)勢毒株仍然是BA.5.2和BF.7，并且由于感染BA.5.2或BF.7后人體內(nèi)產(chǎn)生的中和抗體預計會在幾個月內(nèi)維持較高水平，短期內(nèi)XBB毒株在國內(nèi)的傳播優(yōu)勢不會形成。

獲獎

但XBB毒株的未來影響不可小覷，北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）謝曉亮課題組副研究員曹云龍在推特上表示，XBB.1.5可以像XBB.1一樣避開人體內(nèi)已有的新冠抗體，并且有比后者更優(yōu)越的生長優(yōu)勢。

曹云龍和他所在的研究團隊團隊這幾年一直在研究新冠病毒的免疫應(yīng)答機制，逐漸開始結(jié)出果實。今年12月15日，曹云龍入選了《Nature》2022年度十大人物，入選理由是“幫助追蹤新冠病毒的演化，并預測了導致新變異株產(chǎn)生的部分突變”。

諸如XBB和BQ系等新的奧密克戎變種沖擊著目前以BA.4/BA.5毒株為止建立起的防疫理論，變異模型被顛覆，抗體失效，全球防疫再一次繃緊神經(jīng)。但同時它也為人們研究奧密克戎的變異邏輯提供了新的視角，對于全球的病毒學研究者來說，這是一個與奧密克戎打近身戰(zhàn)的機會。

白尾鹿

不止人會感染新冠，家中的貓狗也會，甚至并不喜人的白尾鹿。

Marc Johnson是密蘇里大學的病毒學家。去年美國多個州的白尾鹿被發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)“陽過”，但白尾鹿喜獨處，最多就是3、4位家庭成員組成小群生活，大規(guī)模的感染意味著另有中間宿主。由于新冠病毒可以隨糞便排出，Marc Johnson和一個研究團隊曾花了半年時間盯著紐約的14個污水處理廠，采集并測試廢水樣本。

他們最終找到了4個只在紐約出現(xiàn)過的變異毒株，以及一致的受體結(jié)合域（RBD）突變位點Q498H或Q493K，這是嚙齒類動物親近新冠病毒的RBD突變位點，全球共享流感數(shù)據(jù)倡議組織GISAID的數(shù)據(jù)庫里另外三個案例含有Q498H的新冠感染測序記錄，宿主都是家鼠，一種人類世界中最常見的嚙齒類動物。

這項研究成為Marc Johnson和團隊繼續(xù)研究奧密克戎演變的基礎(chǔ)，研究團隊相信奧密克戎病毒的傳播能力與毒株上核心RBD突變位點的數(shù)量大有關(guān)聯(lián)——直到碰上XBB系毒株。

“XBB太奇怪了”，Marc Johnson在他12月28日的一條推特最后說道。

模型

Marc Johnson和團隊在大量廢水樣本中找到了奧密克戎亞譜系中所有有效的RBD位置，一共39個。然后他把近一年半內(nèi)紐約以及全球出現(xiàn)的優(yōu)勢毒株以及其所包含的的RBD突變位點標注出來，最后得到一個模型，模型顯示只有五個RBD突變位點是在傳播能力上具有決定性意義的，于是盡可能多的把這五個RBD突變位點包含在內(nèi)的毒株，傳播優(yōu)勢越強。這從BF.7(3個)、BQ.1(4個)到BQ.1.1(5個)的流行趨勢中得到了驗證。

這個模型一直向前追溯到Alpha、Beta和Delta毒株及其變體都能成立，但在XBB流行之后遇到問題。

XBB以及XBB.1.5只擁有上述核心RBD突變位點5個中的3個，但在傳播能力上卻顛覆了此前被BF.7以及BQ系占領(lǐng)的紐約。并且奧密克戎毒株中罕見的V445P和Y490S都在XBB系毒株中出現(xiàn)，但后者又缺少B系毒株中幾乎從未缺席的L452R。

以BJ.1和BM.1.1.1重組而成的XBB系毒株，仿佛與B系毒株的演化邏輯毫無關(guān)系了。

RBD

冠狀病毒刺突糖蛋白和受體ACE2是奧密克戎病毒的關(guān)鍵結(jié)合位點，這一幕我們是見過的，就像20年前另一場被歸為嚴重急性呼吸道綜合征的非典（SARS）一樣。

一個刺突糖蛋白要進入受體，需要通過一個介質(zhì)與后者連接起來，這個介質(zhì)就是受體結(jié)合域，即RBD（Receptor Binding Domain）。顯然與人類適配的RBD越密集的毒株，“粘性”就越好，傳播能力越強。

如果這個邏輯沒有錯的話，Marc Johnson的研究方向也是正確的。此時一個更具有延展性的理論開始浮出水面，瑞士生物學家Cornelius Roemer用交互平臺cov-SPECTRUM和GISAID的數(shù)據(jù)構(gòu)建了一個更寬的觀測場地。

第二種推測

與Marc Johnson不同的是，Cornelius Roemer模型中的核心RBD突變位有21個，XBB中的445和490兩個位點也被包括在內(nèi)。

在這個模型的定義下，BA.4.6和BF.7包含了4個核心突變位，BQ.1和BQ.1.1則分別有5和6個。核心突變位的存在直接導致了傳播速度的增強，4個核心突變位給目前中國優(yōu)勢毒株之一的BF.7帶來的傳播增強幅度在30%左右，在此基礎(chǔ)啊上又增加了兩個核心突變位的BQ.1.1，增強幅度接近120%。

而XBB是目前唯一發(fā)現(xiàn)的帶有7個核心突變位的奧密克戎變種毒株，帶來的增強幅度則是驚人的290%。而根據(jù)JP Weiland的模型測算，XBB.1.5的傳播能力比BQ.1要強120%。

Cornelius Roemer同時也表示，目前看來核心RBD突變位點的越多，意味著更長的進化過程，這也是為什么直到今年XBB才出現(xiàn)，并且目前還沒有達到7個以上突變位點的毒株被發(fā)現(xiàn)。

免疫印跡

XBB是奧密克戎毒株中跑的最快的一支，或許也是逃的最快的。

2021年底，倫敦帝國理工學院的研究團隊分析了共計30萬名奧密克戎感染者以及12萬名Delta毒株感染者后得出結(jié)論，疫苗對于奧密克戎病毒再次感染抵抗率只有19%，在奧密克戎出現(xiàn)之前，疫苗對于新冠病毒二次感染的抵抗率高達85%。

而從以色列的數(shù)據(jù)來看，感染過新冠的人對BA.1的再感染率為15%以上，BA.5接近20%，而最新的BQ.1.1和XBB則接近40%，并在持續(xù)增長。

二次感染的風險隨著奧密克戎毒株的進化而加劇。

2022年6月，曹云龍團隊的研究成果顯示，在毒株BA.1、以及之后演化出的BA.2和BA.5中都觀察到了一種“免疫印跡”現(xiàn)象。即BA.1們在人體內(nèi)主要喚起的是之前原始株疫苗所誘導的記憶B細胞，但病毒已經(jīng)變異，新的病毒突變體很難被原先的抗體識別。

面對新的毒株變種，人體仍然以分泌對抗原始毒株的抗體來應(yīng)對。這就好像一個強盜敲了你家門，你習慣性的抵住那扇門，結(jié)果他敲完門直接從臥室陽臺爬進去了。

趨同演化

另一方面，能從臥室陽臺爬進屋子的人并不多，腿夠長或者彈跳夠好才行。

于是無論是Marc Johnson或是Cornelius Roemer的模型，都在逼近一個相同的結(jié)論，奧密克戎的進化逐漸顯示出一種“趨同演化”機制。

如果把人類身體抽象成奧密克戎病毒存活所依附的生態(tài)主體，極速更新的變異株在尋找那個最容易存活的進化方向，而免疫印跡則提供了一種選擇壓。

在奧密克戎變異株突破人體免疫防線的場景里，免疫印跡的存在會讓這個病毒感染過程中，中和抗體的多樣性降低。這導致免疫壓力的集中，從而加速了病毒的趨同進化，這讓其能夠獲得越來越強的突變逃逸能力。

在這個趨同演化的過程中，占據(jù)優(yōu)勢的變異株也具有優(yōu)秀的ACE2親和力。XBB.1.5是奧密克戎病毒最新的進化型，積累了此前與人類的斗爭經(jīng)驗，演化出一個額外的關(guān)鍵突變F486P，可以與人體ACE2受體更好的結(jié)合。

治療困境

抵抗奧密克戎病毒的藥物方案有兩個走向，一是小分子抗病毒藥物，也就是請一些保鏢安置在家里，比如特效藥Paxlovid，這種方法很有效，但只能用于治療而無法預防。并且使用小分子抗病毒藥物的時間窗口很短。一旦給進入家里的病毒一段大量復制的時間，請多少保鏢都沒用。

這也是為什么Paxlovid只有在感染的前5天內(nèi)服用才能有效避免可能的重癥情況，并且在轉(zhuǎn)陰后存在更高的復陽可能。

另一個更有前景的方向——直接安排個人在陽臺外守著。

這就是中和抗體藥物的思路，意在直接阻斷病毒與人體細胞受體ACE2結(jié)合。比如英國阿斯利康的Evusheld和美國禮來的Bebtelovimab。

但中和抗體藥物治療的難度在于，奧密克戎的變異種類太多，迭代速度太快。也就是說——窗戶太多了。

近日《Cell》期刊上發(fā)表了一項研究結(jié)果，美國的一個研究團隊選取了一個已接種了輝瑞最新的基于BA.4和BA.5亞變種疫苗加強針（bivalent）的人群作為測試樣本，結(jié)果顯示現(xiàn)有新冠疫苗對BQ和XBB系毒株幾乎沒有效果。

另據(jù)NEJM期刊的數(shù)據(jù)，阿斯利康、禮來和再生元等中和抗體對BQ.1.1、XBB都已經(jīng)完全無效，只有針對保守靶點的小分子藥物Remdesivir（吉利德）、Paxlovid（輝瑞），Molnupiravir（默沙東）仍保持療效。

11月下旬，由于對BQ.1和BQ.1.1毒株無效，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)暫停了對緊急使用禮來Bebtelovimab的授權(quán)。

靈感

單抗藥物已無法面對迅速迭代的奧密克戎病毒，新的治療和預防開始向廣譜藥物聚焦。目前最矚目的治療方案之一是曹云龍團隊研制的廣譜抗體藥物。

這個新的思路中選取了兩個不同坐標，一是滿足新冠病毒感染者體內(nèi)較為稀少的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域表位，即針對新冠病毒RBD的罕見表位；二是滿足新冠病毒保守位點且相關(guān)位點應(yīng)與病毒核心功能區(qū)域重疊，即針對Sarbecovirus的保守表位。

有時候答不對是因為問錯了問題，不再只盯著一個個狡猾的變體而讓自己眼花繚亂，現(xiàn)在終于有人改為向那個“不變”的Sarbecovirus提問。

Sarbecovirus

時間拉回到2003年非典爆發(fā)并最終消失的兩年后。

2005年，研究人員發(fā)現(xiàn)中國的馬蹄蝠攜帶了非典病毒，研究推測在馬蹄蝠中傳播的Sarbecovirus將非典病毒的進化祖先傳到了例如果子貍等中間動物宿主中。

Sarbecovirus是冠狀病毒的亞屬之一，非典SARS病毒（SARS-CoV）是Sarbecovirus的亞屬，Sarbecovirus的另一個亞屬就是2019年爆發(fā)的新冠病毒（SARS-CoV-2）。

包括奧密克戎病毒在內(nèi)，所有從屬于冠狀病毒的病毒都可以依靠針對Sarbecovirus的保守表位識別出來，并且鮮有突變。也就是說，這個坐標緯度保證了抗體藥物的廣譜屬性，可以大幅降低毒株逃逸的可能。

2021年廈門大學夏寧邵教授團隊的一項研究試驗對此有所印證。

研究團隊找到了對新冠病毒有良好中和能力的兩株抗體，識別位于新冠病毒RBD非受體結(jié)合區(qū)的類似表位，序列分析表明該表位為Sarbecovirus亞屬高度保守表位，當時流行的變異株Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、Iota和Lambda的RBD突變位點均位于此表位之外。

互補

但靶向Sarbecovirus的保守表位存在活性較低的問題，現(xiàn)階段投入使用的多種單抗藥物中大多無法兼顧中和效力和廣度，于是針對新冠病毒RBD的罕見表位將在抗體強度上為前者提供補充。

曹云龍團隊最終找到了SA55/ SA58這個抗體組合，除少數(shù)逃逸表現(xiàn)外，在基于BA.2、BA.4/BA.5的多種變異毒株測試中這個抗體組合都實現(xiàn)了完全中和。SA55抗體也是目前唯一對包括XBB和BQ.1.1等在內(nèi)的所有突變株仍舊有效的進入臨床階段的抗體藥物。

此外，曹云龍研究團隊基于抗體中和和逃逸中的大量數(shù)據(jù)構(gòu)建了一個病毒演化模型，并在今年7月即預測出了三個月后才相繼出現(xiàn)的BQ.1.1毒株和CH.1.1毒株。基于這個模型，研究團隊以2022年8至9月的真實世界感染狀態(tài)預測了BA.2.75和BA.5的進化趨勢，這一預測結(jié)果在隨后的新毒株身上得到驗證。

《Nature》雜志評價曹云龍的研究成果時表示“他的研究讓科學家們相信，我們可以比新冠病毒的野生演化領(lǐng)先半步”。

未終結(jié)

目前SA55/ SA58的抗體組合目前已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給科興進入臨床階段。據(jù)曹云龍此前對媒體稱，SA55/SA58噴霧已經(jīng)在對照試驗階段，“在內(nèi)蒙古和北京開展的隨機單盲安慰劑對照試驗，SA58用于暴露后預防，可以防止72%以上的核酸陽性以及80%的有癥狀感染。并且，試驗中未觀察到嚴重不良事件。”

其他各種新的路線也在進行中，流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟(CEPI)和美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)分別撥款2億美元和4300萬美元用于研發(fā)一體式冠狀病毒疫苗。數(shù)十家非營利組織、政府機構(gòu)和疫苗制造商已將候選新冠病毒疫苗列為首要研究重點，并且在去年4月已有接近一半的研究項目進入臨床階段。

人類在嘗試趕上奧密克戎的進化速度，但積極的一面是，無論在新加坡或是美國，目前取得感染優(yōu)勢地位的XBB都并沒有帶來新的醫(yī)療擠兌和重癥率的變化，沒有證據(jù)顯示XBB系毒株是比歷任更可怕的那個毒株分支。

奧密克戎也不會停留在XBB的階段，新的趨同演化會繼續(xù)發(fā)生，這場人類與新冠病毒的長久博弈還未到終結(jié)。

參考資料：

1.Cov-SPECTRUM平臺

https://cov-spectrum.org/explore/India/AllSamples/Past6M

2.《Rational identification of potent and broad sarbecovirus-neutralizing antibody cocktails from SARS convalescents》

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.08.03.499114v1.full.pdf+html

3.《Alarming antibody evasion properties of rising SARS-CoV-2 BQ and XBB subvariants》

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422015318

4.《如何評價北大謝曉亮教授“中和抗體”最新研究成果以及對成藥的信心？》

https://www.zhihu.com/search?type=content&q=%E5%B9%BF%E8%B0%B1%E4%B8%AD%E5%92%8C%E6%8A%97%E4%BD%93SA55%E5%92%8CSA58

5.《BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection》

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04980-y

6.《Pan-coronavirus vaccine pipeline takes form》

https://www.nature.com/articles/d41573-022-00074-6

7.《Omicron largely evades immunity from past infection or two vaccine doses》

https://www.imperial.ac.uk/news/232698/omicron-largely-evades-immunity-from-past/

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